2018年4月12-14日,由中国医师协会(CMDA)精神科医师分会(CPA)联合主办,昆明医科大学第一附属医院承办的中国医师协会精神科医师分会(CPA)第十四届年会于美丽的春城昆明召开。

4月14日上午的睡眠医学分会场中,北京大学第六医院孙洪强主任带来了题为《睡眠障碍与抑郁》的报告。以下为主要内容:

总体而言,大约30%的成年人存在睡眠障碍,其中满足失眠障碍标准者约为10%。基于所使用的工具及人群,不同文献的结果存在差异,但总体发病率正在逐年增加。

根据2014年睡眠障碍的国际分类-第三版(ICSD-3),睡眠障碍包括六大类:失眠、睡眠相关呼吸障碍、过度嗜睡的中枢障碍、昼夜节律的睡眠-觉醒障碍、异态睡眠、睡眠相关运动障碍。DSM-5中,睡眠-觉醒障碍则包括失眠障碍、过度嗜睡障碍、发作性睡病、呼吸相关睡眠障碍、昼夜节律的睡眠-觉醒障碍、非快眼动睡眠觉醒障碍、梦魇障碍、快眼动睡眠行为障碍、不宁腿综合征、物质/药物导致的睡眠障碍十大类。

鉴于失眠障碍在精神科临床中最为常见,以下主要围绕失眠障碍与抑郁的关系展开探讨。

    一、临床表现    

抑郁症患者常见的睡眠问题包括:

▲ 失眠:60%-80%的抑郁症患者可有失眠,表现包括难以启动/维持睡眠,或/和睡眠后不能恢复精力,伴有白天功能降低,持续至少4周。起始失眠、中段失眠(难以维持睡眠)和末段失眠(早醒)中,早醒是一个重点。

▲ 睡眠过多:是抑郁症的不典型表现,更多见于年轻人(<30岁抑郁症患者中有40%,50岁抑郁症患者中10%)和女性,表现包括白天嗜睡,日间休息后感觉不能恢复精力或警觉。睡眠过度并不包括夜间睡眠。这一现象与长期、严重和难治性抑郁症有关,也可能提示潜在的双相障碍。

▲ 夜惊:患者从深睡眠中突然惊醒,尖叫,失禁,伴肢体活动等。

▲ 梦魇:患者从噩梦中突然醒来,迅速恢复定向能力,有清晰的梦境记忆,并难以回复睡眠。抑郁症患者常伴有梦境的增多。

睡眠时间过短和过长均与抑郁症有关。NESDA研究(荷兰抑郁焦虑研究)发现,睡眠时间较长或较短都与慢性抑郁有关(睡眠时间较短OR=1.5,睡眠时间较长OR=2.91)。另一项日本研究显示,睡眠时间长度与抑郁症状程度呈U型关系:睡眠时间<5小时或≥10小时者的抑郁症状比例均较高,如图1:

图1 睡眠时长与CES-D平均得分的相关性

(Kaneita Y, et al. 2006)

基于多导睡眠图(PSG),抑郁失眠患者的睡眠结构存在以下异常:

▲ 睡眠连续性障碍,包括睡眠潜伏期延长、觉醒次数增多、早醒;

▲ 慢波睡眠的改变,表现为非快速眼动睡眠(NREM)睡眠减少;

▲ 快速眼动(REM)去抑制改变,包括REM潜伏期缩短、REM密度增加及第一个REM时程增加。其中,REM潜伏期缩短是抑郁症预后不良的危险因素。

    二、睡眠问题与抑郁症    

1. 失眠与抑郁症的关系

失眠与抑郁症在一定程度上存在「鸡生蛋,蛋生鸡」的关系:

▲ 失眠是抑郁症的预测/风险因素:失眠是抑郁症发病的明确风险因素(OR=2.1),提示有失眠症状的个体罹患抑郁症的风险为无失眠者的2倍以上。此外,睡眠异常的老年人更易患抑郁症(OR=3.22)。

▲ 抑郁症可能是失眠的病因:高达90%的抑郁症患者存在失眠症状;韩国CRESCEND研究发现,93%的抑郁障碍患者有失眠症状,接近临床实践。失眠是抑郁症复发的前驱症状,既往有抑郁症病史的患者在抑郁复发前5周自述有睡眠异常前驱症状。

▲ 失眠可加重抑郁症的病情:失眠是延长抑郁症发病持续时间的主要因素,也与突发性的自杀观念和自杀行为有关。

一项meta分析显示,无论是老年人还是青少年人群,相比于无失眠者,存在失眠的个体在1-3年随访期间发生抑郁障碍的风险均显著高于对照组。抑郁症治愈后,约一半的患者残留失眠症状,甚至增加了新的失眠问题,可能与抗抑郁药的使用有关。

2. 白天过度嗜睡与抑郁症的关系

如前所述,睡眠过多同样与抑郁症相关。白天过度嗜睡通常被认为是睡眠紊乱或睡眠不足的结果。白天过度嗜睡与多种睡眠障碍相关,如失眠、睡眠鼾症、昼夜节律睡眠障碍和不宁腿综合征,但最常与心理疾病相关,特别是抑郁。

澳洲一项成年女性的调查发现,13.2%的受访者有白天过度嗜睡,且这一现象与抑郁症(而非焦虑障碍)患病风险增高有关(现患抑郁症OR=2.11,95%CI 1.10-4.06),存在嗜睡者现患抑郁症的风险升高一倍。

3. 睡眠呼吸暂停(OSA)与抑郁症的关系

据文献报道,OSA患者中的抑郁患病率为5-63%。美国退伍军人医疗资料的大型回顾性研究显示,OSA患者的抑郁比例明显高于无OSA者(21.8% vs. 9.43%,p<0.0001)。OSA与抑郁症的关系尚不十分清楚,可能与睡眠碎片化或反复缺氧有关;其他混杂因素,包括肥胖、高血压、糖尿病、心血管疾病等也可能影响OSA与抑郁症的关系。

此外,OSA与抑郁症存在症状重叠,如图2:

图2 OSA与抑郁的症状重叠

    三、抑郁症患者睡眠问题的机制   

目前认为,两者可能存在神经生物学特征的重叠。现有假说包括生活不良事件的作用、压力调节和炎症机制、神经递质改变(尤其是5-HT)、神经可塑性减弱导致认知受损、应激反应 vs. 慢性状态等。例如,家庭中的冲突事件很容易造成抑郁及失眠的发生。

对于青春期个体而言,昼夜节律基因、神经递质、性腺/应激激素、神经元网络、心理历程及环境因素可能升高抑郁与睡眠问题的共病风险。

5-HT与睡眠障碍

5-HT可调节觉醒-睡眠的周期节律,具有双重作用:既可促进觉醒发生,又是产生NREM睡眠的必备条件。动物研究中,中缝核5-HT能神经元受损或5-HT合成不足时,脑内5-HT水平下降可引发不同程度的失眠,而补充5-羟色氨酸则可恢复睡眠。

中缝核头部5-HT能神经元与NREM的产生和维持有关,而中缝核尾部的5-HT能神经元则可触发REM。觉醒期5-HT能神经元兴奋性较高,睡眠期则较低;5-HT能对睡眠-觉醒周期的作用与昼夜时差相关。

动物模型研究显示,5-HT不足可破坏睡眠-觉醒周期的连续性;5-HT神经元可调节高碳酸血症觉醒反应的敏感性,如果5-HT神经元缺乏或被急性抑制,动物模型对CO2的觉醒敏感性较差。

其他发现还包括:5-HT转运体功能低下参与了抑郁相关睡眠紊乱的介导,中枢5-HT转运体功能异常(短臂5-HT转运体)是睡眠潜伏期紊乱的独立风险因素;5-HT系统遗传缺陷是OSA的风险因素;抑郁和失眠之间可能存在共享的基因易感性,但仍有待进一步探讨。

    四、抗抑郁药对睡眠的影响    

一方面,抗抑郁药可通过以下机制改善睡眠节律和质量:

▲ 调节5-HT能;

▲ 调整生物节律;

▲ 通过阻断组胺H1受体等效应直接改善睡眠。

另一方面,抗抑郁药也可能增加部分睡眠障碍的发病风险,或加重现有睡眠症状。例如,使用米氮平的患者中,有28%的患者出现不宁腿综合征;使用SSRIs的患者中,不宁腿综合征的发病风险增加3倍;使用SSRIs和SNRIs的患者中,9%出现不宁腿综合征,梦游的发病风险增加3倍。

针对抑郁合并失眠的治疗策略,无论患者是两种原发疾病合并存在,或某种疾病继发于另一种疾病,任一疾病(抑郁症或失眠)都有可能加重另一种疾病,或形成恶性循环阻碍另一种疾病的康复。因此通常建议,抑郁合并失眠时应联合治疗:

▲ 仅药物治疗:如催眠药联合抗抑郁药;

▲ 仅心理治疗:如分别治疗失眠何抑郁的特定心理治疗方法的联用;

▲ 药物治疗+心理治疗:如抗抑郁药治疗抑郁症,同时认知行为治疗+催眠药治疗失眠。

失眠合并抑郁的治疗药物选择如图3:

(点击看大图)

图3 失眠合并抑郁的药物治疗选择

根据2016年《中国失眠障碍诊断和治疗指南》,失眠的药物治疗可依次考虑:

(1)短、中效苯二氮䓬受体激动剂(苯二氮䓬类或非苯二氮䓬类):唑吡坦、右佐匹克隆、扎来普隆和替马西泮。若无效,则选用其他苯二氮䓬受体激动剂或雷美替胺来替代。

(2)具有镇静作用的抗抑郁剂(如曲唑酮、米氮平、氟伏沙明、多塞平),尤其适用于伴有抑郁/焦虑障碍的失眠患者。

(3)联合使用苯二氮䓬受体激动剂和具有镇静作用的抗抑郁剂。

(4)其他镇静助眠剂:如抗癫痫药物(加巴喷丁、噻加宾)和非典型抗精神病药(喹硫平、奥氮平)。这些药物只适用于某些特殊情况和人群。

(5)巴比妥、水合氯醛等虽已被FDA批准用于治疗失眠,但临床上不推荐引用;由于缺乏疗效和安全保障,不推荐使用非处方抗组胺药或抗组胺/镇痛类药物(非处方「安眠药」)以及其他草本或保健品(如缬草和褪黑素)治疗失眠障碍;此外食欲素受体拮抗剂中的Suvorexant已被FDA批准用于失眠的治疗。

英国精神药理协会(BAP)指南中,针对失眠的药物治疗给出了如下推荐:

▲ 抗抑郁药:多塞平、三甲丙米嗪、曲唑酮、帕罗西汀治疗失眠证据有限(Ib级证据);相比于镇静催眠药,抗抑郁药可能作用于脑内更多的受体,且残留效应更长,增加交通事故的发生风险。临床中应根据药物的药理作用使用药物(A级推荐);当共病情绪障碍时,考虑使用抗抑郁药且使用治疗剂量(A级推荐);即便使用低剂量三环类抗抑郁药(TCA),也应警惕毒性反应。

▲ 抗精神病药:奥氮平和喹硫平可改善健康受试者的睡眠(Ib级证据);喹硫平可改善原发性失眠患者的睡眠(IIb级证据);由于该类药物的药理学作用特点,副作用常见(I级证据)。由于药理作用,这些药物副反应常见且有些「滥用」的报道,综合来看没有作为一线治疗的指征。

▲ 抗组胺药:未提供证据水平,但此类药物在失眠治疗实践中的作用有限(A级推荐)。

除药物治疗外,失眠障碍的认知行为治疗(CBT-I)有望发挥作用,如表1:

表1 失眠障碍的认知行为治疗(CBT-I)

证据显示,针对抑郁障碍共病失眠的患者,CBT-I针对抑郁症状的疗效与CBT-d(抑郁)相似,且对于失眠症状有较好的疗效。

    总结    

抑郁症患者常见多种睡眠紊乱症状,包括失眠、睡眠过多、夜惊和梦魇。多种神经递质参与睡眠的病理生理机制,其中5-HT功能不足可造成觉醒反应过高、睡眠-觉醒周期连续性差、睡眠呼吸运动异常等。抗抑郁药对睡眠节律和睡眠质量都有一定影响,可用于治疗抑郁相关的睡眠问题。