根据中国新药研发监测数据库(CPM, http://cpm.pharmadl.com)显示,目前国内仅有PD-1获批进口,暂无PD-L1上市,PD-L1或成我国弯道超车新机遇。

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作者:洪杰

根据国家癌症中心所发布《2018年中国癌症数据报告》显示,中国每天约有1万人确诊癌症。我国癌症的发病率为278.07/10万,几乎是国际水平的一倍。

我国2016年公布的“健康中国2030”计划,目标是从2015年到2030年将主要非传染性疾病引起的死亡率降低30%。因此,提高癌症的预防和控制对实现这一计划具有重要作用。

一、PD-1/PD-L1概述

近年来,在肿瘤治疗领域最被寄予厚望的当属免疫疗法。即是指利用人体免疫机制,通过主动或被动的方法来增强患者免疫功能,达到杀伤肿瘤细胞的目的。最引人瞩目的便是PD1/PDL1免疫检查点抑制剂,抗PD类的药物为肿瘤免疫治疗开辟了全新的治疗思路。

可以将PD-1/PD-L1通路理解为一组接头暗号。其中,活化T细胞的小兵PD-1喊话“天王盖地虎”,其它有PD-L1的细胞回复“宝塔镇河妖”,对接成功,则相安无事。这本来是人体的一种自我保护的机制,但不知怎么的,肿瘤细胞也偷学了暗号,它在遇见T细胞时也能喊出“宝塔镇河妖”,蒙蔽了T细胞。最后避免了被免疫细胞攻击的命运。这种情况下,PD-1/PD-L1免疫疗法就出来帮忙了,它使用药物封住通路,如此一来,即使肿瘤细胞知道暗语也无计可施,只能被当成“异端”接受免疫细胞的攻击了。

截止目前,FDA许可的PD-1抑制剂共2个分别为Keytruda(帕博利珠单抗, pembrolizumab)和Opdivo(尼伏单抗, nivolumab)。PD-L1抑制剂共有3个分别为Tecentriq(阿替珠单抗, atezolizumab)、Bavencio(阿维单抗, avelumab)和Imfinzi(度伐单抗, durvalumab)。

其中,在2018年6月15日Opdivo率先通过CFDA批准进口注册申请,成为第一个用于非小细胞肺癌患者的PD-1抑制剂。而继6月后的7月25日,Keytruda又获批在中国大陆上市,针对的是晚期黑色素瘤患者。也就是说,目前市面上存在的PD-1抑制剂已经全部在国内上市,而PD-L1在国内暂无一个产品获批。

二、目前上市的PD-1/PD-L1药物分析

Keytruda

2014年9月4日,FDA批准默沙东Keytruda用于治疗不可切除或转移的黑色素瘤,是FDA批准的首个PD-1抑制剂。目前,从全球范围获批适应症数量而言,Keytruda药是目前用于治疗晚期瘤种最广泛的免疫药物。它已在80多个国家获批使用,覆盖了9个瘤种的10个以上适应症,包括黑色素瘤,非小细胞肺癌,头颈癌,霍奇金淋巴瘤,膀胱癌,宫颈癌等。

根据药物综合数据库(PDB, http://pdb.pharmadl.com)显示,自2014年Keytruda上市以来,全球销售额从5000万美元增长到了36亿美元,复合增长率超过300%,市场增长迅猛。

Opdivo

2014年百时美施贵宝的Opdivo(Nivolumab)在日本被批准用于不可切除的黑色素瘤患者,在2014年底被FDA提前三个多月加速批准用于晚期黑色素瘤患者。2015年FDA扩大其适应症,用于治疗晚期肾细胞癌患者。截止目前,Opdivo在全球已经获批九大肿瘤适应症,分别是黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝细胞癌。

根据药物综合数据库(PDB, http://pdb.pharmadl.com)显示,自2014年Opdivo上市以来,全球销售额从980万美元增长到将近55亿美元,复合增长率超过720%。

Tecentriq

罗氏的Tecentriq(Atezolizumab)于2016年5月获批用于尿路上皮癌(膀胱癌),是第一个上市的PD-L1抑制剂。2016年10月又被批准用于治疗靶向药、化疗失败的非小细胞肺癌患者。

根据药物综合数据库(PDB, http://pdb.pharmadl.com)显示,Tecentriq上市7个月销售额就达1.45亿美元,2017年的销售达4.62亿美元,增长率超过200%。

Bavencio

2017年3月,辉瑞和默克的Bavencio(avelumab)以优先审评的方式获得FDA加速批准上市,用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌患者。Bavencio获得过FDA授予的突破性药物资格,是全球第4个上市的PD-1/PD-L1类药物,也是第一个获批治疗转移性默克尔细胞癌的PD-L1单抗。

Imfinzi

2017年5月,FDA加速批准了阿斯利康生产的Imfinzi(Durvalumab),用于治疗在含铂化疗期间或之后或在含铂新辅助或辅助化疗12个月之内病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。是一种直接靶向PD-L1的人源单克隆抗体,可以阻断PD-L1与T细胞上的PD-1和CD80的相互作用。

三、国内PD-1/PD-L1研究现状

PD-1/PD-L1由于疗效确切,同时兼备广谱性、低毒性等特点,吸引了诸多国内大型药企,形成了恒瑞医药、君实生物、百济神州、信达生物的竞争格局。

根据中国新药研发监测数据库(CPM, http://cpm.pharmadl.com)可知,从临床数据的量来看,君实生物在国内开展临床次数最多;从申报情况来看,上述4家企业在研的全部为PD-1,暂无PD-L1,其中提交PD-1上市申请的企业分别为君实生物、信达生物和恒瑞医药,有望在2019年前后获批上市。另外,除上述4家药企外,还有超过10家药企正正在开展PD-1/PD-L1单抗申报或临床试验工作。

可以看出,不论是国内还是国外企业,对PD-1的临床研究已经非常深入,PD-1“两大巨头”Keytruda和Opdivo已经覆盖了数十个适应症,虽然仍有增加但是幅度必定会大幅下降,而对PD-L1的研究仍处于起步阶段,目前仅覆盖部分发病率较低的疾病,未来研发空间巨大,或成我国弯道超车新机遇。