前言

北京时间2018年10月1日17:30,诺贝尔奖委员会公布了2018年生理学或医学奖获得者名单。

美国科学家James P. Allison(艾利森)和日本科学家Tasuku Honjo(本庶佑)因其在肿瘤免疫疗法领域作出的卓越贡献而摘得诺奖桂冠。

艾利森与本庶佑分别作为免疫调节关键蛋白CTLA-4与PD-1的首度阐明者,在他们各自的科研生涯中,哪些关键性研究奠定了肿瘤免疫疗法的根基呢?

下面编者就为您一一解读这两位教授的开创性研究。

CTLA-4奠基人James P. Allison

美国国家科学院院士、霍华德·休斯医学研究所研究员、德克萨斯大学James P. Allison教授作为现代肿瘤免疫治疗的奠基人之一,也被称“CTLA-4抗体之父”。

James P. Allison教授在阐明T细胞免疫反应调控和肿瘤免疫疗法领域作出了卓越贡献,先后确定了T细胞受体结构,证实了CTLA-4可通过抑制CD28介导的共同刺激以抑制T细胞的活化。

James P. Allison教授更是于2015年获得了有“诺奖风向标”之称的拉斯克临床医学研究奖,于2016年获得了“引文桂冠奖”。

1996年,阻断CTLA-4增强抗肿瘤免疫[1]

James P. Allison教授早在1996年便提出,许多肿瘤细胞的免疫原性差的一个原因可能是它们不能提供完全激活T细胞所必需的CD28介导的共刺激信号。

James P. Allison教授证实,CTLA-4是B7家族共刺激分子的第二种反受体,是T细胞活化的负调节因子。

在此,施用针对CTLA-4的抗体能够赋予机体对肿瘤细胞的排斥,这种排斥反应导致肿瘤细胞在免疫环境中二次暴露。

这些结果表明,阻断CTLA-4可以允许并增强针对肿瘤细胞的有效免疫应答。

2003年,CTLA-4抗体治疗转移性黑色素瘤和卵巢癌效果显著[2]

先前,James P. Allison教授已经证实细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)对T细胞活化的减弱作用限制了免疫系统杀灭肿瘤细胞的效力。

在小鼠中,抗CTLA-4的抗体能够抑制中度免疫原性肿瘤细胞的生长。

为了初步评估CTLA-4抗体在人类中的生物学活性,James P. Allison教授团队将抗CTLA-4抗体(MDX-CTLA4)注入9名晚期癌症患者中。

MDX-CTLA4在对3名转移性黑色素瘤患者的临床试验中使广泛扩散的肿瘤坏死,并显著降低了2名转移性卵巢癌患者的CA-125水平。

同时没有观察到直接归因于抗体的严重毒性,因此这些发现表明CTLA-4的阻断增加了转移性癌症患者的免疫抗肿瘤能力。

PD-1开拓者Tasuku Honjo

美国国家科学院外籍院士、日本京都大学Tasuku Honjo教授因其发现T细胞抑制性受体PD-1,同样奠定了肿瘤免疫疗法的基础。

Tasuku Honjo教授先后于2012年获得了德国医学最高奖罗伯·柯霍奖,其研究更是名列2013年《Science》年度十大科学突破之首。

1992年,PD-1的开山之作[3]

Tasuku Honjo教授团队在1992年发表的研究称,经典型的程序性细胞死亡的依赖于RNA和蛋白质合成以及凋亡的形态学特征。

他们证实了2B4.11细胞系(小鼠T细胞杂交瘤)和白细胞介素-3(IL-3)缺陷的LyD9细胞系(小鼠造血祖细胞系)中经典型的程序性细胞死亡。

同时首次使用杂交技术分离了PD-1基因,并证明其是免疫球蛋白基因超家族的一个新成员。

Tasuku Honjo教授团队证实PD-1蛋白具有在与免疫识别受体相关的信号转导多肽的尾部共有序列,PD-1基因也在凋亡的2B4.11细胞和LyD9细胞中被激活,这些结果表明PD-1基因的激活可能参与经典类型的程序性细胞死亡。

1999年,PD-1作为免疫应答的负调节因子被确立[4]

时过7年,此时PD-1蛋白的结构已经得以破解,其是一种含有免疫受体抑制基序的55kDa跨膜蛋白,在激活后的淋巴细胞和单核细胞中产生。

Tasuku Honjo教授团队发现,PD-1基因敲除的小鼠自发地发展出特征性狼疮样增生性关节炎和肾小球肾炎。

此外,PD-1基因敲除的T细胞在体外响应H-2d同种异体细胞时显示出显著的增殖能力。

总的来说,PD-1作为免疫应答的负调节因子参与了免疫功能的调节。

2004年,PD-1作为药物靶点初见成效[5]

Tasuku Honjo教授团队在2004年的一篇文章证实,阻断PD-1能够增强效应T细胞的招募来抑制低免疫原性肿瘤细胞的血源性扩散。

由于转移是癌症患者死亡的主要原因,因此当时迫切地需要开发新疗法来控制癌细胞的血源性转移。

先前,Tasuku Honjo教授已经证实,过表达PD-L1可以使肿瘤细胞从宿主免疫反应中逃脱。

在这项研究中,Tasuku Honjo教授证实在PD-1缺陷小鼠中,低免疫原性的B16黑素瘤细胞向肝脏的血源性扩散受到抑制。

通过遗传操作或抗体处理的PD-1的阻断不仅能够抑制B16黑素瘤细胞向肝脏的播散,还可抑制CT26结肠癌细胞向肺部的转移。

这些结果表明阻断PD-1可以治疗肿瘤细胞的转移。

结语

多年来,科学家一直试图让患者免疫系统像杀灭细菌或病毒那样杀灭肿瘤细胞。

经过数十年的研究,肿瘤免疫疗法由初步的机制探索到临床应用,一路走来凝结了多位学者的不懈付出与努力。

这里不得不说的是美籍华裔免疫学家陈列平教授,作为肿瘤免疫疗法的先驱,PD-L1的第一发现人,其在肿瘤免疫领域做出了原创性贡献也是相当重要的。

虽然落选2018年诺贝尔生理学或医学奖就不免令人遗憾,但陈教授所做工作不会因为与诺奖的失之交臂而失色,反而会令更多人敬仰和铭记。

在如今,数种免疫检查点抗体上市普及之时,科学届不仅应对这些免疫学者的卓越工作投以敬仰之情,更应报以感激之意,感谢他们及其团队为人类战胜肿瘤的征途中所做出的努力。

来源:梅斯医学

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参考文献:

[1]Leach, Dana R., Matthew F. Krummel, and James P. Allison. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 271.5256 (1996): 1734-1736.

[2]Hodi, F. Stephen, et al. Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proceedings of the National Academy of Sciences 100.8 (2003): 4712-4717.

[3]Ishida, Yasumasa, et al. Induced expression of PD‐1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. The EMBO journal 11.11 (1992): 3887-3895.

[4]Nishimura, Hiroyuki, et al. Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity 11.2 (1999): 141-151.

[5]Iwai, Yoshiko, Seigo Terawaki, and Tasuku Honjo. PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. International immunology 17.2 (2004): 133-144.

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